Un equipo del CONICET liderado por el científico Francisco Barrantes, del Instituto de Investigaciones Biomédicas (BIOMED), logró visualizar por primera vez en forma directa la dinámica de una proteína de membrana interactuando con el lípido neutro colesterol, proceso que se ve afectado en ciertas enfermedades neurológicas, como el Alzheimer o la miastenia gravis. La visualización fue posible a través de la combinación de la microscopía de superresolución más avanzada con la que se cuenta en la actualidad, denominada MINFLUX, y métodos analíticos de Inteligencia Artificial (IA), y se publicaron en dos trabajos en Nature Communications, por el aporte que implica revelar un aspecto totalmente novedoso dentro del campo de los receptores de neurotransmisores.

“La organización supramolecular y la función de las proteínas de membrana y de aquellas que actúan como receptores en la superficie celular han sido objeto de intensos estudios dada su importancia en la transmisión de señales y la fisiología celular en general. Los receptores de neurotransmisores juegan un papel crucial en el sistema nervioso, con importantes implicancias en patologías neurológicas y neuropsiquiátricas y nosotros, por primera vez, pudimos verlos en forma directa en una célula viva, interactuando con el colesterol”, explica Barrantes, que desde su laboratorio se especializó en el estudio del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), una proteína ubicuamente distribuida en el sistema nervioso central y periférico, cuya disfunción redunda en diversas patologías.

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Desde 2008, el equipo de Barrantes cuenta con un microscopio de superresolución STORM (“stochastic optical reconstruction microscopy”), uno de los pocos en el país, construído con ayuda del premio Nóbel alemán Stefan Hell, que permite ver el comportamiento de las células en su ambiente natural, en una escala nanoscópica, es decir, extremadamente pequeña y por debajo del límite de resolución del microscopio óptico. La superresolución de este microscopio desafía la óptica al permitir estudiar la estructura de células vivas y su comportamiento a una escala por debajo del límite resolución sin dañarlas, lo que antes era prácticamente imposible, ya que para verlas debían someter a las células a irradiación con electrones o rayos X que las alteraba o bien las destruía.

Barrantes complementa estas microscopías con técnicas de IA para mejorar aún más las imágenes. “Gracias a la IA nosotros estamos refinando las imágenes que obtenemos del microscopio, que sumadas a técnicas de simulación y de otros tipos, nos permiten extraer información adicional e interpretar las imágenes con mayor precisión y detalle”, explica el científico, que cuenta en su equipo con la colaboración de los graduados de Ciencias de la Computación de la UCA Lucas Saavedra y Héctor Buena-Maizón. “Estamos pudiendo abordar aspectos antes inalcanzables, como estudiar la movilidad de proteínas de membrana y del lípido más importante que tienen dichas membranas, el colesterol, en tiempo real”, señala. “Es la primera vez que se ha podido hacer este tipo de abordaje con una proteína de membrana”, aclara.

Inicialmente, explica Lucas Saavedra, “aplicamos técnicas de aprendizaje profundo (“deep learning”), una variante de aprendizaje automático (“machine learning”) para analizar la difusión del nAChR. Un enfoque posterior, basado en redes neuronales orientadas a grafos (GNN), nos permitió cuantificar la formación de nanoagregados moleculares sin intervención manual, abriendo nuevas posibilidades para el estudio de la organización de proteínas en la membrana celular. Más recientemente, una red neuronal basada en modelos de convolución temporal (“WadTCN”) permitió analizar las trayectorias de moléculas en la membrana con un nivel de precisión que superó a los métodos tradicionales y compite con otras técnicas basadas en aprendizaje automático. Gracias a esta nueva técnica, se pudieron identificar patrones de difusión anómala y segmentar los movimientos de los receptores en distintos estados, lo que nos permite comprender mejor cómo las moléculas cambian su comportamiento en respuesta a su entorno”.

¿Qué impacto puede llegar a tener la combinación de las imágenes del microscopio de superresolución con IA? “Por un lado, ver cómo se desplaza un receptor en la superficie de la célula y en una célula patológica nos ha permitido detectar aquellos receptores que forman agregados supramoleculares, acúmulos, lo que en el ser humano señala el comienzo de enfermedades autoinmunes como la ´miastenia gravis´”, explica Barrantes. Esta es una enfermedad desvastante, debida a la destrucción de los receptores de acetilcolina, lo cual afecta la transmisión neuro-muscular, y que en etapas terminales, al paralizar a los músculos respiratorios, es mortal.

“Seguir utilizando estas técnicas nos va a permitir entender cuáles son los factores de la superficie celular que gatillan la acumulación patológica de receptores y su ulterior destrucción en las células musculares. Y también estamos trabajando de manera similar en otras patologías neurológicas y neuropsiquiátricas que cursan con agregación patológica de receptores en la sinapsis, como la enfermedad de Alzheimer”, asegura Barrantes. “Creo que la inteligencia artificial ha venido para quedarse. En Medicina podemos asegurar que su aporte es altamente positivo. La contribución de la IA tanto al diagnóstico por imágenes de NMR o PET en pacientes, hasta la comprensión de la estructura de moléculas que estudiamos nosotros mediante microscopía, es fabuloso”.

Referencias bibliográficas

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