El síndrome urémico hemolítico (SUH) es una enfermedad grave y poco frecuente para la que aún no existe un tratamiento específico aprobado en el mundo. Se contrae al consumir alimentos o agua contaminados con la bacteria Escherichia coli productora de la toxina Shiga y afecta principalmente a niños menores de 6 años. Deja secuelas de por vida en el 50 por ciento de los afectados, como insuficiencia renal crónica, hipertensión, alteraciones neurológicas, e incluso puede causar la muerte.

Un trabajo liderado por el investigador del CONICET Lisandro Otero, con Alejandro Cristófalo como primer autor, que fue tapa de la revista científica Protein Science, logró validar a nivel atómico, mediante la técnica de microscopía de resolución atómica crio-EM, el fármaco INM004 contra el SUH desarrollado por la empresa argentina Inmunova. Este producto ha superado con éxito las fases 1 y 2 de los ensayos clínicos, ha comenzado la fase 3 en Argentina y está próxima a iniciarse en ocho países europeos.

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Para producir el fármaco INM004, Inmunova creó un inmunógeno que se aplica en equinos para la producción de anticuerpos con alta capacidad para neutralizar la toxina Shiga de la bacteria Escherichia coli causante del SUH. Después esos anticuerpos son purificados y por un proceso biotecnológico se obtienen los fragmentos, llamados F(ab’)2, que son la base del medicamento, que al ser inyectado en los pacientes tiene la capacidad reconocer y neutralizar las distintas variantes de la toxina Shiga que circulan por la sangre y, de ese modo, frenar el desarrollo del SUH e impedir su progresión hacia formas más graves.

“Mediante la técnica de crio-EM, cuyo desarrollo fue posible gracias a Dubochet, Frank y Henderson quienes recibieron el Nobel de Química en 2017, logramos caracterizar a nivel atómico la estructura del inmunógeno diseñado por Inmunova, así como también el modo en que los anticuerpos neutralizantes del fármaco INM004 reconocen la región de la toxina Shiga relacionada con el sitio de unión a su receptor”, indica Otero, quien forma parte del Instituto de Biotecnología Ambiental y Salud (INBIAS, CONICET-UNRC) y del Centro de Rediseño e Ingeniería de Proteínas (CRIP) de la Escuela de Bio y Nanotecnologías (EByN-UNSAM).

A su vez, Vanesa Zylberman, investigadora del CONICET y también autora y coordinadora del estudio, explica que “estudios bioquímicos y preclínicos habían demostrado previamente que el inmunógeno de Inmunova es estable, está bien plegado y estimula el sistema inmune equino para que produzca anticuerpos neutralizantes contra la toxina Shiga. Ahora, a partir de este nuevo trabajo se confirma esa información desde otro nivel, es decir se logró ver ‘la foto’ de esas moléculas y su interacción. Este trabajo fortalece el conocimiento acerca del desarrollo del fármaco contra el SUH”.

En esa línea, Cristófalo, quién fue becario posdoctoral del CONICET durante el proyecto, puntualiza que “el estudio logró validar a nivel atómico las estructuras y la eficacia de los inmunógenos diseñados para producir el fármaco contra el SUH. Gracias a la técnica crio-EM logramos ‘visualizar’ que los inmunógenos diseñados para el desarrollo del fármaco se ensamblan tal como se habían modelado teóricamente”.

Inmunógeno diseñado para crear el fármaco contra el SUH

El inmunógeno utilizado para inmunizar a equinos con la intención de generar altos niveles de anticuerpos, los cuales son la base del fármaco INM004, está formado por una proteína quimérica. Esta proteína está constituida por la fusión de dos moléculas: la subunidad B de la toxina Shiga tipo 2 (Stx2) – responsable de las formas más virulentas del SUH – con la proteína BLS de la bacteria Brucella abortus.

“La proteína BLS funciona de andamio, le confiere estabilidad estructural a la subunidad B de la Stx2. Esta unión de BLS con Stx2 imita la forma nativa de la toxina, pero sin dar toxicidad, permitiendo generar una respuesta inmune sin riesgo para los animales que la reciben”, explica Zylberman. Y agrega: “Ahora, gracias a la técnica crio-EM se logró ver en detalle la correcta formación de la subunidad B de la toxina, lo cual antes inferíamos a través de otros tipos de estudios; y más aún, se pudo corroborar el modo en que el fármaco reconoce dicha subunidad. En definitiva, nuestro estudio recién publicado confirma a nivel visual algo que los estudios bioquímicos y preclínicos demuestran, es decir, el mecanismo de inhibición o bloqueo que ejerce el fármaco sobre la toxina Shiga”.

Otero enfatiza que “desde el punto de vista de la biología estructural, el trabajo resalta el valor de la crio-EM para visualizar complejos antígeno-anticuerpo a nivel molecular, lo que la convierte en una herramienta muy valiosa para la optimización de inmunógenos en el desarrollo de vacunas y terapias”.

Para llevar adelante este avance se requirió el apoyo de centros internacionales dado que la crio-EM es una tecnología que aún no está disponible en el país. “Gracias a la colaboración con instituciones en Estados Unidos y España pudimos acceder a la infraestructura necesaria”, afirma Otero quien destaca en particular el apoyo del laboratorio de Mario Borgnia, situado en el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental que depende de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos.

Para Otero, la investigación recién publicada resalta la importancia de la articulación entre el sector público y privado. “Mientras la empresa aporta un producto innovador con alto impacto económico y en salud pública, la academia contribuye con conocimiento avanzado y capacidades tecnológicas en su caracterización y validación. Es un ejemplo claro de cómo esta sinergia puede generar desarrollos científicos y tecnológicos de alto valor para el país”, concluye el científico del CONICET.

Del estudio también participaron Fernando Goldbaum, investigador del CONICET, cofundador de Inmunova y también director del CRIP, María Laura Cerutti, del CRIP; Romina Pardo, de Inmunova; Arvind Sharma, Kedar Sharma y Mario Borgnia, del Laboratorio de Integridad Genómica y Biología Estructural del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS) que depende del Instituto Nacional de Salud (NIH) de Estados Unidos; y Roberto Melero, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) y del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en Madrid, España.

Referencia bibliográfica:

Cristófalo, A. E., Sharma, A., Cerutti, M. L., Sharma, K., Melero, R., Pardo, R., Goldbaum, F. A., Borgnia, M., Zylberman, V., Otero, L. H. (2025). Cryo‐EM structures of engineered Shiga toxin‐based immunogens capable of eliciting neutralizing antibodies with therapeutic potential against hemolytic uremic syndrome. Protein Science, 34(6), e70178.

https://doi.org/10.1002/pro.70178

Fuente: conicet.gov.ar