Los ojos no solo permiten ver: captan la luz –o la falta de ella- y así se sincronizan las funciones de todo el organismo. Esto ocurre a través de un sistema de temporización interno presente en la mayoría de los seres vivos, incluido el ser humano: el sistema “circadiano” o “reloj biológico”. Dicho reloj controla y dirige casi todas las actividades y funciones fisiológicas y conductuales que oscilan a lo largo del día y generan los “ritmos circadianos”, períodos de aproximadamente 24 horas. El reloj central, que dirige estos ritmos, en los mamíferos está ubicado en el cerebro, específicamente en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo. Ese reloj se encarga de coordinar los ritmos de alimentación, actividad, sueño, vigilia, producción de hormonas, temperatura corporal y hasta el sistema inmunológico. “La luz detectada por la retina envía información lumínica, del día y la noche, al núcleo supraquiasmático, y desde allí, diversas señales sincronizan los relojes periféricos, ubicados en distintos órganos, tejidos y células del organismo”, explica Mario E. Guido, investigador del CONICET y director del Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba (CIQUIBIC, CONICET-UNC). “El reloj maestro se podría interpretar como un director de orquesta, en la cual los músicos representan los relojes periféricos”, dice.

La línea de investigación de Guido se basa en dilucidar cómo el sistema circadiano es capaz de modular el metabolismo celular como así también el curso de diferentes enfermedades. En particular, estudia cómo funciona el reloj biológico en las células tumorales, como también en su tratamiento. “Tener en cuenta el horario de administración de fármacos puede ser una gran herramienta para optimizar la eficiencia del tratamiento. En algunos trabajos del grupo, hemos comprobado que, tanto en células tumorales en cultivo como en tumores de ratones, el reloj interno es capaz de modular el crecimiento tumoral y su tratamiento, determinando diferencias en la sobrevida de dichos animales de acuerdo al horario de administración de la droga, como también la disminución de efectos adversos. Es decir que pueden responder diferencialmente a ciertas terapias con determinados medicamentos, según la hora del día en que se administren”, explica Guido. El último artículo del grupo sobre este tema se publicó recientemente en la revista Cellular and Molecular Life Science del grupo Nature.

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El camino de la cronobiología

La línea de estudio liderada por Guido se enmarca en el área de la “cronobiología”. Abre la promisoria puerta no solo de suministrar los medicamentos en el mejor horario, sino también de que se utilicen menores dosis de tratamiento y disminuir los efectos adversos por causa de terapias agresivas, como las quimioterapias. En su formación científica, Guido comenzó estudiando el metabolismo de la retina en respuesta a la luz y durante el posdoctorado se centró en investigar los núcleos supraquiasmáticos en animales nocturnos, núcleos que se ubican sobre el “quiasma óptico” donde se entrecruzan las proyecciones que vienen de la retina al cerebro. “La retina envía la información visual al cerebro, que no solo procesa las imágenes, sino que también detecta la luz que pone en hora el reloj biológico todos los días y controla otras funciones no asociadas directamente a la visión, tales como el reflejo pupilar y la inhibición de la hormona nocturna melatonina”, detalla Guido.

“A través del núcleo supraquiasmático el cerebro avisa a todo el cuerpo que es de día o de noche, o que es la hora de estar despiertos, o de comer, y hasta de regular la temperatura corporal. Para sintetizarlo en un concepto, dichos núcleos son los que organizan temporalmente la conducta y fisiología de los seres vivos”, señala. Uno de los descubrimientos más recientes dentro de su campo de estudio fue el hallazgo de que no solamente el cerebro regula el reloj biológico, si no que la mayoría de las células del cuerpo de un organismo tienen pequeños relojes que se acoplan al reloj central a través de la coordinación del núcleo supraquiasmático. “Antes se pensaba que el reloj solo estaba en la retina, en la glándula pineal y en este núcleo”, aclara Guido. “Pero ahora se sabe que, en órganos periféricos, como el corazón, el hígado, los intestinos, los músculos y casi todas las células individuales está la capacidad de medir el tiempo”.

Esos relojes se sincronizan por exactamente 24 horas todos los días a través de señales externas, como la luz, pero también por otras producidas por los alimentos, la actividad física, la temperatura, entre otras. Una vez que se ponen en hora esos relojes, las células son capaces de medir el tiempo y organizar en base a eso su actividad. En 2017, por el descubrimiento de cómo funciona a nivel molecular el reloj circadiano presente en la mayoría de los organismos -desde la mosca al ser humano-, los científicos Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash y Michael W. Young ganaron el Premio Nobel de Medicina.

Por aquellos tiempos, el laboratorio de Guido comenzó a preguntarse qué sucede con el reloj biológico en las células tumorales. ¿Estaría alterado en estas células enfermas?, ¿sufriría cambios el funcionamiento de su reloj biológico? “En los seres vivos y sus células se generan disrupciones o desestabilizaciones causadas por la vida moderna. Factores como la iluminación artificial continua en las grandes ciudades y el uso de luces LED y diversos dispositivos electrónicos como notebooks, tablets, celulares, televisión, entre otros, que envían señales lumínicas al cerebro en horarios nocturnos, principalmente luz azul del espectro visible, hacen que se desregule el funcionamiento normal del reloj biológico. También los vuelos transmeridianos o los turnos rotativos en trabajos nocturnos de manera continua, son perturbaciones que alteran el funcionamiento de dicho reloj interno y generan mayor propensión a enfermedades como el cáncer, síndrome metabólico, obesidad, diabetes tipo 2, problemas digestivos y otras patologías”, explica el científico.

Instrucciones para poner en hora el reloj

Tras varios estudios, los científicos encontraron que, sobre todo en tumores cerebrales muy agresivos, las células enfermas mantienen aún la capacidad de oscilar a lo largo del día, es decir que su reloj biológico continúa funcionando en ellas a pesar de estar alterada su función primaria. “Ese hallazgo fue importante, porque nos abrió la puerta para probar momentos del día en los cuales la célula tumoral puede ser más susceptible a una quimioterapia bajo un tratamiento oncológico o a un medicamento particular, como así una bacteria para ser tratada con un antibiótico. ¿Qué momentos? Por lo general, son aquellos momentos en los que el metabolismo de esa célula está más activo”, indica Guido.

Profundizando la línea de estudio en cronobiología, estudiaron los momentos de mayor o menor proliferación y viabilidad de las células tumorales luego de ser sincronizadas con señales externas, pero también en células de la retina y del hígado en condiciones fisiológicas o tumorales, puntualmente en cáncer hepático. “Esto nos llevó a investigar más recientemente con colegas de Bahía Blanca, las científicas del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca Cecilia Bouzat y Gabriela Salvador, y también la científica Andrea Smania, de nuestro mismo instituto, estos comportamientos oscilatorios en el metabolismo lipídico y de bioenergética celular, y comprobar que hay una respuesta oscilatoria sostenida en el tiempo con un periodo en el rango circadiano, en distintos tipos de células, incluyendo las tumorales. Este fenómeno se observa a lo largo de la evolución, desde las bacterias, pasando por los invertebrados, como cierta clase de gusanos, hasta los mamíferos. En nuestros ensayos, los diversos tipos de células tuvieron la capacidad de generar ritmos autosostenidos en su metabolismo de gotas lipídicas”, dice Guido.

Saber que las células cancerígenas tienen un reloj biológico intrínseco funcional que regula parámetros metabólicos los llevó a preguntarse entonces si se puede manipular dicho reloj para hacer más efectiva la quimioterapia. “En el cáncer de mama, por ejemplo, sabemos de estudios de otro laboratorio, que las células hacen metástasis con mayor preponderancia durante la noche. En ese caso la quimioterapia es más efectiva de noche. En el caso de los tumores del cerebro como los glioblastomas, tumores muy invasivos, que presentan un mal pronóstico luego de su diagnóstico y terapias poco efectivas hasta el presente, estuvimos probando diversas quimioterapias con drogas que actúan a distintos niveles en la célula cancerígena con el fin de mejorar el tratamiento y combinarlos para lograr un efecto más eficaz. Buscamos un tratamiento cronoterapéutico que actúe en las ventanas de tiempo en las que la droga es más efectiva. Vimos en células en cultivo y en modelos animales de experimentación que, según la droga, hay una ventana de tiempo diferencial de mayor susceptibilidad”.

Para Guido, todos estos estudios demuestran que “el sistema circadiano tiene un impacto directo en el crecimiento tumoral pero también en la quimioterapia. Va de la mano con que el sistema inmunológico cambia a lo largo del día. El cortisol, que es la hormona que manda la señal de alerta y estrés, se eleva a la mañana temprano, mientras que la temperatura corporal fluctúa a lo largo de las 24 horas. Todos esos parámetros hacen que el organismo responda distinto en un momento del día que en otro”, asegura. “Continuar con esta línea de investigación es imprescindible en pos de mejorar las terapias actuales o encontrar nuevas combinaciones de fármacos que permitan modular el reloj biológico y, de esta manera, conseguir tratamientos más efectivos y menos tóxicos para los pacientes”, concluye.

Referencias bibliográficas

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