La esteatosis hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD por sus siglas en inglés), anteriormente conocida como enfermedad del hígado graso, es la causa más común de patología hepática crónica a nivel global y se estima que afecta a cerca del 30 por ciento de la población mundial adulta. Aunque durante sus etapas iniciales puede progresar de manera asintomática, si no se la descubre a tiempo y se la trata adecuadamente, puede provocar complicaciones graves como cirrosis, cáncer de hígado e insuficiencia hepática. Actualmente, la prevalencia de MASLD está aumentando a nivel mundial debido a factores como el incremento de las tasas de obesidad, la mala alimentación, la inactividad física y la diabetes.

Aunque la afección de MASLD comienza en el hígado, puede desembocar en complicaciones extra-hepáticas y avanzar sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Así, las personas con MASLD tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades oncológicas, cardiovasculares renales y metabólicas, incluida la diabetes tipo 2. Se ha observado, además, que los pacientes que padecen esta enfermedad tienen también mayor riesgo de desarrollar apnea del sueño y otras enfermedades respiratorias, debido a su relación con la obesidad y la inflamación crónica.

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Para los especialistas, estas complicaciones extra-hepáticas resaltan la importancia y necesidad de un diagnóstico temprano y un manejo integral de MASLD, que no solo se enfoque en el hígado, sino que también aborde los problemas metabólicos y cardiovasculares asociados. Sin embargo, aún no se conocen bien las causas de la afectación de múltiples órganos en los pacientes con MASLD, lo que hace muy difícil su identificación precoz y su prevención. Así mismo, tampoco se ha podido establecer si todos los pacientes con esta enfermedad van a evolucionar con manifestaciones en otros órganos o si existe un subgrupo con mayor susceptibilidad al daño de múltiples órganos.

Para responder estas incógnitas, un equipo de científicos del CONICET realizó un estudio proteómico sobre muestras de pacientes con MASLD. Los análisis proteómicos, al proveer un panorama completo de las proteínas que se expresan en un determinado momento, ya sea en la sangre o en un tejido dado, permiten establecer patrones moleculares específicos que se encuentren asociados a condiciones como el cáncer, enfermedades cardiovasculares, trastornos neurológicos u otras patologías. Los resultados obtenidos fueron publicados en la revista Hepatology, una de las publicaciones más importantes en el campo de las enfermedades hepáticas, que se publica en nombre de la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD).

“El uso de la proteómica para detectar biomarcadores de enfermedades es valioso porque permite un diagnóstico más temprano y preciso, facilitando el tratamiento adecuado y el monitoreo de la progresión de la patología. Además, los biomarcadores proteicos pueden ayudar a predecir cómo responderá un paciente a un tratamiento, lo que mejora la medicina personalizada”, señala Silvia Sookoian, investigadora del CONICET en el Centro de Investigación Traslacional en Salud (CENITRES) y la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad Maimónides y una de las directoras de la investigación, junto a Carlos José Pirola, investigador del Consejo en el mismo instituto.

El estudio incluyó, en diferentes etapas de la investigación, datos proteómicos de 60.042 individuos. Mientras en una primera etapa se analizaron muestras de pacientes de Argentina, en una segunda fase los análisis se hicieron extensivos hacia muestras de pacientes de otros países, a través del acceso a bases de datos de miles de sujetos.

“Nosotros trabajamos con un panel de proteínas que por su mecanismo de acción están potencialmente ligadas a daño multiorgánico, y descubrimos centralmente que una de ellas, ADGRG1 (GPR56), está sobre expresada en pacientes con MASLD con riesgo complicaciones extra-hepáticas. Este hallazgo es importante porque permite la estratificación de los pacientes en subtipos moleculares MASLD según el riesgo de que la enfermedad se extienda más allá del hígado”, afirma Sookoian.

De esta forma, ADGRG1 se validó como un indicador indirecto de daño orgánico, ya que se lo pudo asociar con un mayor riesgo de enfermedad hepática terminal, riesgo moderado, pero clínicamente significativo de muerte, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y cardiopatía isquémica.

“Los estudios moleculares que hicimos muestran que ADGRG1 cambia de baja expresión a sobreexpresión en células del nicho fibrótico e inflamatorio, validando de este modo su rol como marcador de daño sistémico en los pacientes con MASLD. Esto significa que con este estudio podemos entender cómo ocurren, al menos en parte, las manifestaciones extra-hepáticas de la enfermedad”, indican los investigadores.

Hacia la mejor comprensión de una enfermedad sistémica

Tal como su nombre lo indica, MASLD es una enfermedad asociada a disfunción metabólica. Esto implica que el hígado enfermo transforma sus funciones biológicas para adaptarse a la nueva condición patológica. Esta transformación implica cambios en el metabolismo del órgano, así como también en las proteínas que fabrica. Por otro lado, a medida que la enfermedad progresa, las funciones vitales del hígado se pierden y comienza a producir sustancias que impactan en otros órganos del cuerpo causando enfermedad en todo el individuo.

En este sentido, Sookoian señala que una de las preguntas que dio origen a esta investigación fue la de entender si todos los pacientes con MASLD tienen predisposición a tener manifestaciones extra-hepáticas o si esta situación sucede más frecuentemente en pacientes con enfermedad más avanzada. “La respuesta que encontramos es que, efectivamente, con el paso del tiempo, MASLD tiende desembocar generalmente en una patología sistémica que afecta diferentes órganos”, señala la investigadora.

A partir de corroborar que los pacientes con enfermedad más avanzada y, por lo tanto, más severa, son los que presentan más complicaciones extra-hepáticas, los investigadores se preguntaron si el hígado enfermo era capaz de fabricar ADGRG1. “De esta manera, fuimos capaces de demostrar que el hígado de pacientes con MASLD y fibrosis avanzada presenta un aumento de la expresión del gen que codifica la proteína, así como de la proteína en cuestión”, cuenta Sookoian.

Seguidamente, se preguntaron cómo sucedía eso. Para responder, usaron bases de datos de modelos experimentales, incluido un ensayo con mini órganos artificiales -obtenidos a partir de células madre que se diferencian originando estructuras tridimensionales que se comportan como los órganos, y que sirven para estudiar mejor los procesos de las enfermedades humanas en el laboratorio-. “Esta última etapa de nuestro estudio nos permitió entender cómo el hígado de los pacientes con fibrosis avanzada es capaz de producir ADGRG1 y cuáles son las células hepáticas involucradas en este proceso”, señala la investigadora.

Para finalizar, Sookoian destaca que el estudio que publicaron en Hepatology no solo proporciona un marco para entender los mecanismos que explican cómo MASLD se asocia con enfermedades sistémicas, sino que además facilita el tratamiento holístico al estratificar a los pacientes en subclases con riesgo de manifestaciones extra-hepáticas.

“Nosotros siempre trabajamos sobre preguntas de investigación que surgen en el día a día de la consulta médica Este proceso se conoce como bed-to-bench (de la cama del paciente al laboratorio) y el mismo no solo se centra en el paciente, sino que permite acelerar los procesos de investigación para brindar nuevas soluciones de tratamiento y seguimiento s en lo que se conoce como medicina traslacional”, concluyen los investigadores.

En esta investigación trabajaron equipos multidisciplinarios de médicos, bioquímicos, y científicos que trabajan en organismos efectores de salud, y Luis Diambra, investigador del CONICET en el Centro Regional de Estudios Genómicos (CREG,UNLP).

Referencia bibliográfica

Pirola, Carlos José; Diambra, Luis; Fernández Gianotti, Tomas; Castaño, Gustavo Osvaldo; San Martino, Julio; Garaycoechea, Martin; Sookoian, Silvia. Organ damage proteomic signature identifies patients with MASLD at-risk of systemic complications. Hepatology. May 1, 2025.  Doi: 1097/HEP.0000000000001346

Fuente: conicet.gov.ar