En 2007, un año después de su repatriación en el marco del Programa Raíces, el investigador independiente del CONICET Ricardo Dewey descubrió una nueva proteína nunca antes reportada en células humanas, a la que denominó TβRII endógeno soluble o TβRII-SE. Durante años, junto a su equipo del Laboratorio de Terapia Génica y Células Madre del Instituto Tecnológico de Chascomús (INTECH, CONICET-UNSAM) se abocó con tesón y perseverancia a la caracterización de esa proteína, convencido de que podía tener efectos beneficiosos para el tratamiento de distintas enfermedades crónicas complejas. Casi 14 años después, el experto se encuentra dedicado al desarrollo de un producto biotecnológico basado en TβRII-SE, trabajo por el cual acaba de ser reconocido con el Premio César Milstein a la investigación en biotecnología con impacto en la salud, cuya primera edición se lleva adelante en 2021 por ser el año del homenaje al argentino ganador del Premio Nobel de Medicina en 1984.

“Desde el comienzo, a partir de las primeras pruebas de laboratorio, mi objetivo fue ampliar el conocimiento sobre esta nueva proteína y convertir ese descubrimiento en un producto biotecnológico terapéutico trasladable y útil para la comunidad”, cuenta Dewey. Según relata el experto, su grupo pudo descubrir que esa proteína es capaz de neutralizar la acción de una molécula o factor de crecimiento denominado TGF-β, que es el “regulador maestro de la fibrosis”, una enfermedad que consiste en la producción en exceso de tejido conectivo fibroso en lugar del tejido natural de un órgano durante un proceso reparativo, y puede producirse en cualquier órgano del cuerpo luego de una lesión o daño crónico o repetido. “Alrededor del 45 por ciento de las muertes en el mundo desarrollado se debe a fibrosis severas”, alerta el investigador, pero se entusiasma: “Este regulador está presente en todos los órganos, pero exacerbado en aquellos tejidos fibróticos, por lo tanto, si logramos inhibirlo se frena su acción y se revierte la fibrosis”.

A partir de ese descubrimiento, este platense de 59 años –los cumple este 17 de diciembre– decidió “seguir un camino poco transitado por los investigadores e investigadoras del sistema científico nacional: priorizar el desarrollo de un producto y su protección intelectual por sobre la publicación de resultados”. En ese recorrido, en 2018 participó de la fundación de RadBio S.A.S., una Empresa de Base Tecnológica (EBT) o startup, de la que participa como accionista y responsable científico ad honorem, y cuyo objetivo es “avanzar en ese desarrollo hacia una madurez tecnológica tal que sea capaz de interesar a las grandes farmacéuticas”.

Comprobado el efecto que la proteína TβRII-SE tiene sobre el regulador TGF-β exacerbado en los tejidos fibróticos, RadBio se concentró en encontrar una estrategia que permitiera darle estabilidad y aumentar su durabilidad en el organismo, para así poder evaluar su potencial terapéutico. “Desarrollamos una tecnología consistente en una proteína recombinante de fusión, a la que denominamos Brecept, compuesta por TβRII-SE y un fragmento de un anticuerpo humano, y la probamos en un modelo animal de fibrosis de hígado. Inicialmente, lo que hicimos fue modificar genéticamente el hígado para que ese órgano genere la proteína de fusión, y pudimos comprobar que previene significativamente el desarrollo de la fibrosis, configurándose como un potencial agente –el ‘mejor en su clase’– para el tratamiento de enfermedades fibróticas y cáncer”, explica. En la actualidad, Radbio está generando esa nueva proteína recombinante a escala piloto.

“En comparación con otros inhibidores biológicos de TGF-β actualmente en desarrollo, esta tecnología muestra un tamaño más pequeño y una selectividad y afinidad únicas del objetivo, incluida la capacidad de neutralizar a TGF-β2, un jugador clave en varias patologías, así como en etapas fibróticas avanzadas. La evaluación no clínica de Brecept demostró actividad antifibrótica en modelos animales de fibrosis hepática, cutánea y pulmonar”, apunta.

No obstante, subraya el investigador, el objetivo primario de RadBio en esta etapa es combatir la esclerodermia, una enfermedad autoinmune poco frecuente que afecta mayormente a las mujeres entre los 30 y 50 años y consiste, entre otras cosas, en el endurecimiento de la piel. “Es una afección rara, muy compleja y grave que está catalogada como ‘enfermedad huérfana’, es decir que se la considera una necesidad médica insatisfecha. El sistema inmune la ataca y termina dañando los tejidos, lo que puede provocar fibrosis de casi todos los órganos, incluyendo la piel, los pulmones y el corazón. Puede derivar en la muerte del paciente, no tiene cura, y solo hay paliativos que retrasan su progreso. Por eso, inicialmente, estamos enfocados en continuar desarrollando esta tecnología para brindar soluciones terapéuticas a los pacientes que la padecen”, detalla.

El proyecto que le valió el galardón se denomina “Caracterización molecular y funcional de TßRII-SE, una nueva variante de splicing del receptor de Tipo 2 de TGF-ß, y desarrollo de un biofarmacéutico derivado” y se hizo acreedor de un subsidio de un millón y medio de pesos, una suma que contribuirá a continuar las investigaciones en la dirección trazada.

Cabe destacar que Brecept ya cuenta con ocho patentes de invención otorgadas en Estados Unidos y varios países de Europa a nombre del CONICET y la Fundación Articular, y la licencia para su uso y comercialización es exclusiva de RadBio. “Además de las regalías cuando el producto se comercialice, cada hito clínico conseguido generará ingresos para estas instituciones que aportaron el recurso humano y económico inicial. Asimismo, está asegurado un tratamiento preferencial para el Estado argentino en la venta de los productos desarrollados a partir de nuestra tecnología”.

“Si bien he sido el impulsor de que un descubrimiento científico nacional esté cada día un paso más cerca de la sociedad, llegar hasta aquí no hubiera sido posible sin el aporte fundamental del CONICET y de su personal, especialmente de Fidel Pérez de la Gerencia de Vinculación Tecnológica (GVT); del personal del INTECH, desde los empleados de limpieza y maestranza hasta sus directores, antes Carlos Frasch y el actual, Gustavo Somoza; de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM); del Instituto CER y la Fundación Articular; del Centro de Innovación Tecnológica, Empresarial y Social (CITES) de Sancor Seguros; de las autoridades y el personal de RadBio; y fundamentalmente de mi equipo de investigación, cuyos integrantes están todos los días de buen humor desde la trinchera generando nuevos conocimientos”, resalta Dewey, y finaliza detallando los siguientes pasos de su proyecto: “El próximo objetivo de la EBT es completar los requerimientos regulatorios que nos permitan plantear la evaluación del efecto de Brecept en estudios clínicos en seres humanos, y para ello estamos buscando inversiones que nos quieran acompañar en este desafío”.

Menciones

Además de otorgarle el Premio César Milstein a Ricardo Dewey, el jurado reconoció con menciones a otros dos proyectos.

La Primera Mención fue para el proyecto: “Diagnos-TB: un nuevo ensayo diagnóstico para detección de infección por Mycobacyterium tuberculosis con capacidad de diferenciar infección activa y latente”, presentado por Verónica García, investigadora del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA).

Diagnos-TB es un kit diagnóstico para la detección de la infección por Mycobacterium tuberculosis, la bacteria patógena que causa la tuberculosis. A diferencia de los métodos de testeo disponibles actualmente, Diagnos-TB permite distinguir individuos con infección latente (LTBI) de pacientes con enfermedad tuberculosa (TB). Este nuevo kit utiliza la metodología de los ensayos de liberación de Interferón-gamma (IGRAs) extranjeros, pero a un costo accesible para la Argentina. Además, es más sensible y rápido que prueba cutánea de derivado proteico purificado (PPD, por sus siglas en inglés) de uso actual, lo que permite implementar de inmediato el tratamiento de una enfermedad endémica en la Argentina y, de esta manera, avanzar en su control.

La Segunda Mención fue para el proyecto “Neuroprotección y neuroplasticidad: el FUTURO de una molécula que AYER era solamente un medicamento estimulante de la eritropoyesis”, presentado por Marcos Oggero Eberhardt, investigador del CONICET en el Laboratorio de Cultivos Celulares de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas de la Universidad Nacional del Litoral (FBCB, UNL).

La eritropoyetina humana (hEPO) es un bioterapéutico ampliamente utilizado para el tratamiento de anemias, dado que es la proteína encargada de la producción y mantenimiento de los glóbulos rojos en circulación (eritropoyesis). Además, hEPO presenta actividad neuroprotectora y neuroplástica, al proteger a las neuronas del daño ocasionado por agentes neurotóxicos, reducir la neuroinflamación y restablecer las conexiones neuronales. No obstante, al utilizarse como neurofármaco en pacientes que no padecen anemias, hEPO presenta inconvenientes relacionados con la aparición de efectos secundarios asociados a su acción eritropoyética. Para solucionar este inconveniente, el equipo de investigación realizó una modificación en la proteína, que anula su efecto indeseado -acción eritropoyética- y preserva su capacidad neuroprotectora y neuroplástica.

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