Hace más de dos décadas que el laboratorio de “Programación Perinatal del Neurodesarrollo” que coordina Marta Antonelli, investigadora del CONICET en el Instituto de Biología Celular y Neurociencias «Profesor Eduardo De Robertis» (IBCN, CONICET-UBA), estudia el estrés prenatal y sus efectos sobre las crías a nivel comportamental y molecular, a partir de ensayos con modelos animales. Más recientemente, comenzaron a realizar estudios en seres humanos –a partir de un proyecto con colegas de Alemania-  al tiempo que empezaron a trabajar en un nuevo modelo de estrés temprano, vinculado al maltrato infantil. El objetivo de estas líneas de investigación es diseñar estrategias preventivas centradas en mitigar o revertir los efectos negativos que el estrés materno durante el embarazo y la lactancia puede tener sobre los hijos.

“Al trabajar sobre modelos murinos, específicamente sobre ratas, pudimos comprobar que si se somete a las madres a situaciones de estrés durante la preñez, con el tiempo se cristalizan en efectos deletéreos en las crías, que se pueden advertir tanto a nivel conductual como bioquímico, a través de distintos marcadores moleculares”, explica Antonelli.

El método utilizado para estresar a las madres es lo que se denomina “restricción de movimiento”, en el cual se introduce a la madre preñada en un tubo acrílico en los días de gestación 14 al 21. Esta limitación de movimiento produce un estrés crónico en la madre, que influye en la cría en gestación y luego también durante la etapa de lactancia.

Asimismo, han puesto a prueba estrategias de reversión consistentes en que las crías de madres estresadas durante la preñez sean criadas por madres no estresadas (adopción cruzada). Así observaron que estas crías no desarrollaban los mismos síntomas que aquellas criadas por las madres estresadas.

“Esto nos confirmó que, más allá de los efectos que tiene el estrés materno sobre la cría in utero, una de las claves para entender los efectos del estrés de las madres sobre la descendencia se encuentra en el vínculo que establecen las progenitoras con sus crías durante la lactancia”, señala Antonelli.

Hacia el estudio del maltrato infantil

La constatación, a través de distintos ensayos en modelos experimentales, de la importancia del vínculo entre madres y crías durante la etapa de lactancia, llevó al equipo dirigido por Antonelli a indagar en los efectos del maltrato infantil empleando el modelo de “empobrecimiento ambiental”, que consiste, fundamentalmente, en reducir la cantidad de recursos que la madre dispone para la construcción del nido. A esta tarea se abocan Jazmín Grillo Balboa y Ailén Colapietro, ambas becarias doctorales del CONICET en el IBCN bajo la dirección de la Antonelli y con la co-dirección de Mariela Chertoff y Silvina Diaz, respectivamente.

Jazmín Grillo Balboa ingresó al laboratorio en 2018, cuando todavía cursaba la licenciatura en Biología, para trabajar en estrés prenatal. Al comenzar su beca doctoral comenzó a poner a punto un modelo de maltrato infantil en ratas bajo la dirección de María Eugenia Pallarés. “Lo que quisimos hacer fue explorar otro tipo de estrés en la vida temprana y ver cómo repercute en el infante a lo largo de su vida. Mi línea se centra en estudiar cómo emergen conductas de ansiedad durante la adultez en animales maltratados en la infancia”, señala la becaria.

De acuerdo con Antonelli, al reducirles el tamaño del nido, las madres se estresan y no pueden ocuparse de sus crías de forma adecuada, lo que deviene en una conducta más fragmentada y más violenta hacia su descendencia: “Las zamarrean, no les prestan atención y pasan menos tiempo lactando. Esto tiene consecuencias importantes sobre las crías a nivel neuroconductual”, indica la investigadora.

El proyecto de tesis doctoral Grillo Balboa se propone también observar lo que ocurre en ciertas áreas del cerebro de las madres, vinculadas con la conducta maternal, cuando se estresan; fenómeno que hasta el momento ha sido poco investigado. Esta tarea la realiza con la colaboración de Chertoff, investigadora del CONICET en el Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN, CONICET-UBA) y experta en adversidades tempranas, así como en técnicas moleculares y epigenéticas.

Chertoff trabaja con modelos murinos de malnutrición temprana. “En estos modelos vemos algunas consecuencias muy similares a las que se observan en los de estrés prenatal, como aumento de ansiedad y depresión en las crías. A partir de esta situación, lo que hacemos es usar una estrategia de ambiente enriquecido para bajar y mejorar los niveles de ansiedad y vemos que las conductas se normalizan en aquellos animales que sufrieron malnutrición durante el desarrollo. En la adultez muchas de las conductas se acercan a las normales, luego de haber estado en un ambiente enriquecido, que es un entorno en el que tienen más espacio, mayor interacción social y más posibilidad de jugar. Los cambios observados a nivel comportamental tienen un correlato a también a nivel molecular”, indica Chertoff.

Por su parte, el proyecto doctoral de Colapietro se centra en conocer los efectos del estrés por maltrato infantil sobre la generación de nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo, que es la estructura del cerebro asociada a la depresión, en ratas juveniles.

“El objetivo de mi proyecto doctoral consiste en ver los efectos del modelo de maltrato infantil en las crías durante la etapa juvenil o prepuberal, porque es una etapa aún temprana del desarrollo, equivalente a la niñez en humanos, que ha sido poco explorada. La idea es caracterizar a nivel molecular, bioquímico y comportamental qué ocurre en las crías que sufrieron maltrato infantil. La intención, en un futuro, es brindar mayor información para poder desarrollar intervenciones anticipadas al establecimiento de las psicopatologías en la adultez”, indica Colapietro.

Silvina Diaz, co-directora de Colapietro,  investigadora del CONICET en el Instituto de Biociencias, Biotecnologías y Biología Traslacional (IB3, FCEN, UBA) y especialista en neurogénesis experimental, subraya que para este tipo de investigaciones es fundamental construir modelos, test o paradigmas que funcionen bien en animales y que puedan representar situaciones similares en humanos, “aunque nunca va a ser lo mismo”. Son herramientas que se deben ir refinando y adaptando -continúa la investigadora-. El nido para las ratas es crítico para ejercer una buena lactancia; tener un buen nido es sinónimo de poder proteger a sus crías, de sentirse seguras. Si se quiere trasladar el estudio a humanos hay que buscar el paralelo, que obviamente no tiene que ver con el tamaño del ´nido´ sino con otros factores”. En este sentido, Diaz destaca los estudios que Antonelli lleva adelante con humanos en Alemania: “Es importante llegar al estudio con personas, dado que muchas veces cuesta ver la aplicabilidad de lo que investigamos en los laboratorios en modelos animales. Investigar con pacientes clínicos cierra el círculo”.

Experiencias clínicas en estrés prenatal en Alemania

Antonelli también avanzó en la realización de estudios clínicos de estrés prenatal: “El objetivo siempre estuvo puesto en desarrollar formas de prevenir las repercusiones que puede tener sobre los hijos el estrés materno, por lo que era necesario ver qué pasaba en humanos”, indica la científica.

Para este objetivo, Antonelli se contactó con un grupo de colegas de Alemania, que trabajan en el “Klinikum rechts der Isar”, un hospital vinculado a la Universidad Técnica de Munich (TUM), para organizar la realización de estudios en clínicos en el país germánico. Para cumplir con este propósito, Antonelli obtuvo una “Hans Fischer Senior Fellowship”, del Institute for Advanced Study, (IAS- TUM), que le permitió financiar el proyecto.

El estudio involucró a un grupo de madres embarazadas que dieron su consentimiento para participar de un estudio clínico. A partir de un test de diez preguntas, las dividían entre estresadas y no estresadas. Una vez establecida esta distinción, se realizaron estudios para conocer el estado del sistema nervioso autónomo a la vez que se les tomaban muestras de cabello para medir cortisol (una hormona que se libera como respuesta al estrés). Este análisis fue realizado por Bibiana Fabre, del Departamento de Endocrinología del Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires. Una vez que el niño nacía se le tomaba una muestra de saliva para realizar estudios epigenéticos.

“A los dos años las volvimos a convocar y le realizamos al niño el test de Baileys, que evalúa su desarrollo a nivel cognitivo, motor y lingüístico. A su vez, le tomábamos una nueva muestra de saliva, con el objetivo de medir niveles de metilación del ADN, que es un marcador epigenético de la modulación de  genes. En la comparativa encontramos alteraciones en los hijos de mamás estresadas que no aparecían en los hijos de las madres que no habían mostrado señales de estrés durante el embarazo”, señala.

La epigenética refiere a cambios hereditarios, producto de la interacción con el ambiente, que no implican alteraciones en la secuencia de ADN sino que se comportan como marcas químicas que pueden encender o silenciar ciertos genes. En este caso, la investigación trata de entender qué cambios producidos en las madres por las situaciones de estrés pueden ser heredados por los hijos.

Actualmente se lleva adelante en Alemania un proyecto preventivo en el que las madres estresadas ingresan en un programa de yoga y meditación, con el objetivo de evitar que ese estrés repercuta sobre los hijos.

“Pensamos que es significante poder desarrollar estrategias que prevengan el estrés que sufren las madres, que sin duda alguna tiene repercusiones sobre el desarrollo neuroconductual de los hijos. Estudios de todo el mundo muestran que los efectos perduran probablemente para toda la vida, entonces sería fundamental si pudiéramos prevenir o  al menos moderar el estrés que las madres sufren por distintos  motivos como psicosociales, malnutrición o violencia. Se estima que aproximadamente entre un 22 y un 25 por ciento de las mujeres embarazadas sufren algún tipo de estrés. Es una cifra muy alta. Si uno puede generar métodos de prevención, creo que estaríamos colaborando con una sociedad más sana”, señala Antonelli.

Referencias bibliográficas:

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“Early Biomarkers and Intervention Programs for the Infant Exposed to Prenatal Stress”. MC Antonelli, MG Frasch, M Rumi, R Sharma, P Zimmermann, MS Molinet, SM Lobmaier. Current Neuropharmacology. 2022. 20(1):94-106.  Número especial de ‘Neurobiology of stress’ dedicado a la memoria de Prof. Bruce McEwen. doi: 10.2174/1570159X19666210125150955

“Maternal-Fetal stress and DNA methylation signatures in neonatal saliva: An Epigenome-Wide Association Study”. R. Sharma, MG. Frasch, C. Zelgert, P. Zimmermann, B. Fabre, R. Wilson, M. Waldenberger, J W. MacDonald, T K. Bammler, SM. Lobmaier, MC. Antonelli.  Clinical Epigenetics. 2022. 14, 87. https://doi.org/10.1186/s13148-022-01310-x

Fuente: conicet.gov.ar