En estudios in vitro, especialistas del CONICET y colegas identificaron una estrategia que podría ser útil para desactivar la habitual resistencia que el glioblastoma (un tumor cerebral muy agresivo) despliega cuando es tratado con quimioterapia. El trabajo de ciencia básica se describe en la revista Cancers y apunta a tratar de mejorar el abordaje médico de un cáncer que afecta a cinco de cada cien mil adultos por año a nivel mundial y para el cual aún no existe una terapia efectiva.

Mediante la realización de experimentos en cultivos de líneas celulares de glioblastoma murinas (de ratones) y derivadas de biopsias de pacientes, el equipo de investigación del CONICET y colaboradores descubrió que una proteína, llamada humanina (y su receptor FPR2), inhibe el efecto terapéutico de la quimioterapia, y además promueve la multiplicación y migración de ese tumor.

“Estas observaciones sugirieron que la humanina podría participar en todos los procesos que limitan el tratamiento quimioterapéutico de estos tumores, y por lo tanto podía ser un blanco interesante para mejorar esos tratamientos. En estudios in vitro, bloqueamos esa proteína y su receptor y comprobamos que no solo mejoró el efector terapéutico de la quimioterapia, sino que también se inhibió su migración”, afirma Marianela Candolfi, líder del trabajo e investigadora del CONICET en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED, CONICET-UBA). Y agregó: “Nuestros resultados sugieren que el bloqueo de la humanina y su receptor FPR2 podrían ser estrategias interesantes para combinar con el tratamiento estándar”.

A la luz de los resultados del estudio, la investigadora del CONICET destacó que el siguiente paso será la evaluación preclínica de eficacia antitumoral de esa estrategia terapéutica combinada, y “de salir todo bien se estaría preparando el terreno para la realización de ensayos clínicos en pacientes”.

Estudios in vitro

La terapia estándar que reciben los y las pacientes con glioblastoma consiste en la remoción quirúrgica del tumor cuando es posible, seguida de radioterapia y quimioterapia con temozolomida. Las limitaciones del tratamiento se deben, entre otras razones, a que estos tumores son muy difusos y la cirugía solo puede remover la masa principal del tumor y sus alrededores, pero un resto queda en zonas muy delicadas de difícil acceso y por lo tanto se convierten en fuente de recurrencias.

“La estrategia terapéutica apunta a que la quimioterapia tenga un mayor efecto terapéutico para las células cancerosas que no pueden removerse quirúrgicamente”, indica Candolfi.

Mediante tecnologías moleculares, el equipo de investigación no solo logró silenciar la expresión de humanina, que opera como “escudo protector” del glioblastoma, sino que también bloquearon su receptor (FPR2) usando un fármaco o inhibidor comercial.

“Todas las diferentes líneas celulares de glioblastoma (de biopsias humanas y de ratón) con las que trabajamos tienen distintas lesiones genéticas que imitan la heterogeneidad que presentan los pacientes con esos tumores”, destacó Candolfi. Y continuó: “En todas las células evaluadas, la inhibición de la humanina o de su receptor FPR2 mejoró sustancialmente la respuesta a la quimioterapia, reduciendo su proliferación y aumentando su muerte celular”.

De acuerdo a la investigadora del CONICET, su laboratorio – en coordinación con otros grupos de investigación – avanzará con estudios preclínicos que evalúen la eficacia antitumoral de la terapia combinada. “Asimismo, nuestros planes incluyen estudiar la expresión de humanina y su receptor en biopsias de pacientes mediante análisis bioinformáticos y experimentos con el fin de determinar si pueden también actuar como marcadores pronósticos del glioblastoma”.

Del estudio también participaron especialistas del INBIOMED; del Instituto de Biotecnología y Biología Molecular (IBBM, CONICET- UNLP); del Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA; de la Fundación Para la Lucha Contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI); y de las facultades de Ciencias Veterinarias y de Medicina de la UBA.

Referencia bibliográfica: Peña Agudelo, J. A., Pidre, M. L., Garcia Fallit, M., Pérez Küper, M., Zuccato, C., Nicola Candia, A. J., … & Candolfi, M. (2023). Mitochondrial Peptide Humanin Facilitates Chemoresistance in Glioblastoma Cells. Cancers, 15(16), 4061.

https://doi.org/10.3390/cancers15164061