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20 de junio de 2023

Susan Lee Lindquist, experta en el plegamiento de proteínas

Las proteínas son largas cadenas lineales de aminoácidos que funcionan correctamente solo si se han plegado debidamente hasta adquirir formas tridimensionales adecuadas.

La científica estadounidense Susan Lee Lindquist (1949-2016) fue pionera en la caracterización de proteínas de choque térmico –un conjunto de proteínas que producen las células cuando se encuentran en un medio ambiente estresante– y en la demostración de que las proteínas pueden alterar su función biológica mediante plegamientos alternativos. Sus investigaciones aportaron claves importantes para comprender enfermedades neurológicas como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington y Creutzfeldt-Jakob, todas debidas a un plegamiento proteico anómalo.

Susan Lindquist nació en Chicago, EE. UU., el 5 de junio de 1949 en el seno de una familia modesta. Sus padres, Iver y Eleanor, eran de ascendencia sueca e italiana, respectivamente. Creció en un barrio de clase media en una época en la que no se esperaba que las mujeres hicieran cosas importantes. A Susan, la ciencia le interesó desde pequeña; su pasatiempo favorito era diseccionar bayas y frutos. Era una alumna aplicada y, tras finalizar la escuela secundaria, en 1967, recibió una beca para asistir a la Universidad de Illinois. Aquello fue fundamental para que Lindquist pudiera seguir estudiando, algo que sus padres no habían podido hacer en su momento y desearon para su hija. Se especializó en microbiología.

Posteriormente, obtuvo una beca para realizar un doctorado en biología en la Universidad de Harvard. A Lindquist, que había trabajado de camarera y dependienta para poder costearse la carrera, le pareció maravilloso que fueran a pagarle por hacer un trabajo que le resultaba divertido. Había oído hablar de la respuesta al choque térmico en moscas de la fruta, cuyos cromosomas de las glándulas salivales sufren rondas repetidas de duplicaciones sin llegar a separarse, es decir, aumentan en volumen. Etiquetando dichas glándulas salivares, se podía observar la formación de las denominadas proteínas de choque térmico. Susan se preguntó si las células cultivadas también cambiarían su patrón de crecimiento en respuesta al calor. Bajo la tutela de Matthew Meselson desarrolló nuevos métodos para visualizar las bandas de proteínas que aparecen tras el tratamiento térmico de las células. Obtuvo su doctorado en 1976.

Tubos de ensayo vivos

Aquel mismo año se trasladó a la Universidad de Chicago para un breve posdoctorado en el laboratorio de Hewson Swift antes de ser contratada como docente en 1978. Fue profesora de ciencias médicas en el Departamento de Genética Molecular y Biología Celular, y allí siguió investigando cuál era el papel de las proteínas de choque térmico en la regulación de la respuesta celular al estrés ambiental. Fue pionera en el uso de la levadura como sistema modelo para estudiar cómo las proteínas de choque térmico regulan la expresión génica y el plegamiento de proteínas. Lindquist demostró que la respuesta al choque térmico está autorregulada, es decir que, tras el choque térmico de las células, la cantidad de la proteína inducida por el calor se correlaciona con la cantidad de estrés, y que el nivel de esta proteína está controlado por otras proteínas de choque térmico. También demostró que la regulación de la proteína ocurre a nivel de traducción del ARN y que el empalme del ARN se interrumpe durante el choque térmico. Por todas estas contribuciones, en 1988 fue nombrada investigadora del Instituto Médico Howard Hughes.

Susan Lindquist.

Tal vez la línea de investigación más conocida –por revolucionaria– de Lindquist sea el estudio de priones –proteínas mal plegadas capaces de transmitir su forma mal plegada a otras variedades de la misma proteína– como caso particular de un mecanismo general de herencia de proteínas con formas nuevas y autoperpetuantes en lugar de nuevas secuencias de ADN. Lindquist propuso que las conformaciones proteicas autoreplicativas constituyen un tipo de memoria que transmite información sin cambiar el ADN. Sus estudios establecen un tipo de herencia en la que proteínas intrínsicamente desordenadas dirigen la aparición de nuevos fenotipos, generando así nuevas oportunidades adaptativas. Un cambio de paradigma tan importante no suele estar exento de controversia, y no fueron pocos los investigadores que recibieron sus primeros trabajos con gran escepticismo. Sin embargo, el profundo conocimiento de la respuesta celular al estrés por plegamiento anómalo de proteínas llevó a Linquist a identificar mecanismos básicos, evolutivamente conservados, que le permitieron desarrollar estrategias experimentales innovadoras de muy alto rendimiento, denominadas cribados de alto rendimiento (uHTS, por sus siglas en inglés), utilizando la levadura como sistema modelo. Los uHTS en levadura representan una oportunidad única para el descubrimiento de compuestos que corrijan las patologías neurodegenerativas producidas por acumulación de proteínas mal plegadas.

Traslado al MIT

Después de sus descubrimientos con los priones, Lindquist se trasladó al Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) en 2001 y durante tres años (2001-2004) fue directora del Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, convirtiéndose así en una de las primeras mujeres estadounidenses en liderar una importante organización de investigación independiente.

En 2004, reanudó la investigación como miembro del Instituto, miembro asociada del Broad Institute del MIT y Harvard, y miembro asociada del Instituto David H. Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT. En 2009 recibió la Medalla Nacional de Ciencia por sus contribuciones a la investigación sobre el plegamiento de proteínas.

Susan Linquist murió de cáncer el 27 de octubre de 2016, a los 67 años. En noviembre de aquel año, Johnson & Johnson hizo una aportación de cinco millones de dólares al Instituto Whitehead para honrar su memoria, estableciendo la Cátedra Susan Lindquist para Mujeres en la Ciencia que se otorga a mujeres científicas que promueven la investigación biomédica.

 

Referencias

 

Sobre la autora

Edurne Gaston Estanga es doctora en ciencia y tecnología de los alimentos. Actualmente se dedica a la gestión de proyectos en organizaciones que fomentan la difusión del conocimiento de la ciencia y la tecnología.

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