Investigadores e investigadoras del CONICET en el Instituto Tecnológico de Chascomús (INTECH, CONICET-UNSAM), en conjunto con colegas de Argentina, Uruguay y Estados Unidos, lograron echar luz sobre los mecanismos moleculares que afectan al normal desarrollo cráneo facial de la descendencia a partir de una deficiencia de folato, un compuesto esencial para la formación temprana de los embriones, heredada por vía paterna. El trabajo se realizó sobre un pez modelo de estudio conocido como medaka, que tiene un comportamiento reproductivo similar al de otras especies –tiene muchos genes en común con el ser humano, por ejemplo–, por lo que los resultados son extrapolables. El estudio se publica hoy en la prestigiosa revista científica Nature Communications.

El folato es un compuesto esencial para el desarrollo embrionario temprano. Pertenece al grupo de las vitaminas B y es necesario para cubrir las funciones metabólicas de los seres humanos. Como las personas son incapaces de sintetizarlo naturalmente, debe ser incorporado a la dieta mediante distintos alimentos que lo contienen, como panes, pastas y productos a base de cereal, por ejemplo. La deficiencia de folato en mujeres embarazadas está altamente asociada a defectos en la descendencia en lo que refiere a la formación de los huesos de la cara, provocando labio leporino y/o fisura de paladar, y del desarrollo del sistema nervioso, lo que puede generar anencefalia (ausencia de partes del encéfalo o el cerebro), encefalocele (bulto provocado por la salida del encéfalo a través de aberturas en el cráneo) o espina bífida, es decir un defecto en la columna vertebral.

“Por este motivo, la utilización de medicamentos anti-folato, como el metotrexato, que es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoidea, algunos tipos de cáncer y psoriasis grave, se encuentra completamente contraindicada durante el embarazo”, explica Pablo Strobl-Mazzulla, investigador del CONICET en el INTECH y uno de los autores del trabajo. “Sumado a eso, en los últimos años, han surgido evidencias que demuestran que la deficiencia de folato en los padres también se correlaciona con defectos en el desarrollo de la descendencia, aunque hasta el momento se desconocía cómo podía transmitirse esa herencia paterna”, añade.

Para desentrañar esos mecanismos, los expertos y las expertas del INTECH inhibieron el folato de medaka machos con metotrexato para provocar la deficiencia. El resultado fue que, al crecer, la descendencia tenía defectos en los huesos ceratohial y basihial, que forman parte de la región frontal del arco hioideo, necesario para la estabilización de la mandíbula. “Se trata de una estructura fundamental en mamíferos para la succión de la leche materna”, apunta.

En la búsqueda de poder determinar cuál era el mecanismo de herencia paterna, las y los autores demostraron que el tratamiento con metotrexato provocó cambios moleculares en el esperma. Particularmente observaron un aumento en fragmentos específicos de ARN pequeños –parte del material genético– que además contenían ciertas modificaciones químicas. “Lo sorprendente fue que la sola inyección de estos ARN en huevos fecundados normales fue suficiente para ocasionar los defectos cráneo faciales”, comenta Alata Jiménez, becario doctoral del CONICET en el INTECH y primer autor del trabajo.

“Consideramos que el contenido de ARN, en conjunto con las modificaciones químicas que sufre, podrían representar una especie de código QR que refleje las improntas ambientales paternas que luego pueden ser decodificadas en el ovulo y afectar el desarrollo de la descendencia”, concluye el autor, que se entusiasma con la posibilidad de que estos resultados contribuyan a entender estos procesos que tiene grandes implicancias en la prevención, diagnóstico y tratamiento de los defectos de origen paterno en el desarrollo.

Referencia bibliográfica:

Jimenez, N. A., Castellano, M., Santillan, E., Boulias, K., Boan, A., Padilla, L. A., … & Cochella, L. (2022). Paternal methotrexate exposure affects sperm small RNA content and causes craniofacial defects in the offspring. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-37427-7