En una investigación publicada recientemente en la revista e-Life, un grupo de científicas y científicos del CONICET, en conjunto con especialistas del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG), describen la expresión génica, dependiente de estímulos hormonales, en el cáncer de endometrio y señalan sus diferencias con la descrita para el cáncer de mama.

“Representa un avance significativo en la comprensión tanto de los mecanismos específicos de tejido de la acción de las hormonas esteroides, como de la desregulación endocrina en el adenocarcinoma de endometrio”, enfatiza sobre la investigación Patricia Saragüeta, investigadora del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental (IByME, CONICET) y líder del proyecto.

La progesterona y el estradiol son hormonas ováricas de origen esteroide que, dadas sus características, pueden penetrar membranas directamente. “Esto hace que estén en contacto con receptores”, explica Alejandro La Greca, becario postdoctoral del CONICET en el Laboratorio de Investigación Aplicada a Neurociencias (LIAN, Instituto Fleni-CONICET). Y continúa: “Los receptores de progesterona y estradiol reciben estos estímulos para luego viajar hacia el núcleo de la célula donde cumplen diversas funciones, entre ellas las analizadas en el estudio como factores de transcripción”. Son los factores de transcripción, según las y los investigadores, quienes se encargan de modificar los patrones de expresión génica, en este caso, del epitelio del endometrio humano.

El hallazgo

Existen otros órganos que comparten factores de transcripción y sin embargo asumen distintas funciones ante los mismos estímulos. Por esto, frente al interrogante ¿qué diferencia al endometrio de la mama? Saragüeta responde: “Hay muchos factores que contribuyen a la complejidad de la respuesta, uno de ellos es la organización tridimensional de los dos metros de ADN del genoma de la célula, que es diferente en cada tipo de tejido. De esa disposición en el espacio y el tiempo depende que los factores de transcripción accedan a la información y se produzcan los transcriptos que harán funcionar a la célula de una u otra manera”.

En ese sentido, el estudio evidencia que “la topología del ADN de las células epiteliales del endometrio humano no depende de su interacción con los receptores de progesterona y estradiol y que estos ejercen su función uniéndose en lugares preexistentes al estímulo hormonal”, explica Saragüeta. Y agrega: “Lo hacen con la ayuda de otros factores de transcripción, no involucrados directamente en la transcripción sino en el acercamiento e interacción de los elementos regulatorios potenciadores y los promotores de los genes blanco”.

Además, el equipo realizó análisis genómicos de cáncer de endometrio, en los que lograron corroborar que la malignidad de los tumores aumenta en tanto pierden el receptor de progesterona y PAX2, factores relacionados con la regulación genómica.  Para Saragüeta y La Greca, este descubrimiento respalda el uso de los niveles de PAX2 como indicador de diagnóstico “y sugiere que mantener los niveles del receptor de progesterona y PAX2 puede ser una opción terapéutica en este tipo de tumores”, puntualiza la investigadora.

Colaboración internacional y nacional

Cabe destacar que las y los investigadores utilizaton métodos genómicos que les permitieron analizar la configuración tridimensional del genoma de una célula. Pioneros en utilizar esta metodología en el país, La Greca destaca la colaboración con el Centro de Regulación Genómica de Barcelona para realizar abordajes de secuenciación. En el estudio liderado por Saragüeta, el equipo logró observar todas las regiones del genoma donde el receptor de progesterona se une. De esta manera, también fue posible registrar qué elementos se articulan al receptor de progesterona a fin de generar una regulación coordinada del tejido. La participación del grupo liderado por Nicolas Bellora investigador del CONICET en el Instituto de Tecnologías Nucleares para a Salud (INTECNUS) de Bariloche, y por Elmer Fernandez investigador CONICET en el Centro de Investigación y Desarrollo en Inmunología y Enfermedades Infecciosas (CIDIE, CONICET-UCC) de Córdoba fue decisiva para los análisis bioinformáticos del proyecto.

Referencia bibliográfica

La Greca, A., Bellora, N., Le Dily, F., Jara, R., Nacht, A. S., Oliete, J. Q. & Saragüeta, P. (2022). Chromatin topology defines estradiol-primed progesterone receptor and PAX2 binding in endometrial cancer cells. Elife, 11, e66034. DOI: 10.7554/eLife.66034